在《Marvel’s Spider-Man 2》中，玩家將可以扮演彼得·派克和麥爾斯·摩拉斯體驗漫威宇宙紐約。本作的主線任務將讓玩家在劇情的不同時點，分別控制這兩位蜘蛛人。而在開放世界中探索曼哈頓、皇后區與布魯克林時，你將能夠近乎即時地在他們兩人之間切換。兩名蜘蛛人在遊戲世界中都有他們各自專屬的劇情和任務。
彼得與麥爾斯兩人都是本作的關鍵主角。經典紅色背景回歸，但四周也暗影重重，因為猛毒、蜥蜴人和克雷文這些備受粉絲喜愛的反派正對兩人和漫威宇宙紐約造成威脅。兩位主角的手臂都代表了他們的新能力：彼得的是共生體，麥爾斯則是更進化的生物電猛毒能力。
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